撰文
张洪涛（宾夕法尼亚大学医学院副教授）
世界卫生组织于4月29日和5月3日分别评估了国药北生所和科兴的灭活疫苗。
对于两款疫苗预防成年人感染病毒的有效率，世卫组织认为证据高度可信；对于接种疫苗后不良事件的风险，世卫组织也认为证据可信度中等。对于老年人和有并发疾病的人群，世卫组织认为科兴疫苗有效率的证据质量中等，但安全性证据不足。
对于国药疫苗，由于在临床试验中，老年人和并发疾病人群样本较少，世卫组织认为证据质量不足，在某些方面甚至非常低。
国内媒体与学者也是第一次看到世卫组织发布的科兴、国药的三期临床试验的数据。关于这两款国产灭活疫苗在老年人与并发疾病人群中，所谓的保护力与安全性证据较低的说法，显然引发了巨大的争议与关切。
我们应当如何看待国药疫苗和科兴疫苗，在老年人与有并发疾病人群中的数据较低的问题？是否说明疫苗在老人与有疾病人群中无效？老人与有并发疾病人群还能否接种这两款国产疫苗？国药与科兴疫苗能否在这次世卫组织的评审中过关？
据了解，有专家在对比了世卫组织公布的辉瑞、莫德纳、强生与阿斯利康疫苗的数据之后，表示国内这两款灭活疫苗的数据“不是太完美”，但仍比阿斯利康疫苗的数据要好。尽管世卫组织对目前这两款疫苗的数据不是“完全满意”，但是预计将有条件通过评审，仍将批准紧急使用。
01谁替世卫组织评估疫苗数据，评估什么内容？对疫苗数据进行评估的，是世卫组织的免疫战略咨询专家组（TheStrategicAdvisoryGroupofExpertsonImmunization），简称SAGE。这个机构就疫苗技术、研发、免疫接种以及其他与卫生干预措施有关的问题，给世卫组织提供建议。对于疫苗的临床数据，SAGE工作组所考察的主要是关于以下四个问题：在成人（18-59岁）中疫苗有效性和安全性的证据是什么？
在老年人群中使用的证据是什么？
对于有基础疾病的人，疫苗的有效性和安全性的证据是什么？
证据的可信度如何？
这些问题主要是涉及三个人群（18-59岁成人、60岁以上年纪较大的人、有基础疾病的人），就疫苗的有效性和安全性数据进行评估，并没有横向比较不同疫苗的有效率和安全性。4月29日和5月3日，SAGE工作组分别对国药北生所和科兴的灭活新冠疫苗进行了评估，评估结果如下：
综合一下评估报告，世卫组织认为两款疫苗预防成年人感染病毒的有效率证据高度可信，安全性数据的证据可信中等。对于老年人和有并发疾病的人群，世卫组织认为两款疫苗的安全性证据质量非常低（国药疫苗）或者不足（科兴疫苗）。国药有两款灭活疫苗，一款是北生所，一款是武汉所。世卫组织目前所评估的，是国药北生所疫苗（BBIBP-CorV）。该疫苗于年12月31日获中国药监局附条件批准，目前已经在45个国家或地区获批，适用于18岁以上成人，紧急使用接种的剂量达到了万剂。而科兴疫苗目前同样已经在32个国家或地区获批，适用于18岁以上成人，而且接种剂量已经达到2.6亿剂。这样两款已经大规模使用的疫苗，为什么世卫组织还有不满意的地方，对于某些方面的评估居然是“证据质量非常低”？我们来看一下具体内容。
02国药疫苗首次公开临床数据，有什么地方让世卫不满意？此前，国药的疫苗一直没有公开过数据，只是在媒体宣传过“疫苗针对由新冠病毒感染的疾病的保护效力为79.34%”。因为世卫组织的审批，国药北生所疫苗的临床试验数据第一次曝光。
从这个在阿联酋、巴林、埃及、约旦等国家进行的3期临床试验结果上看，疫苗对病毒感染所致疾病的保护效力确实有78.1%，与之前新闻报道的数字相近。但对预防住院的有效率，只有78.7%，而对于防止重症的有效率，因为病例数太少（安慰剂组2例，疫苗组0例），无法评估。之前新闻中提到“%预防重症”，是对这2例和0例病例数最简单粗暴的解读，并不具有科学性。对于老年人（年龄为60岁以上者），临床试验中共有人，其中人接种疫苗，人属于安慰剂组，因为这人中没有一例新冠病例，自然也无法评估有效性。根据这样的数据，世卫SAGE工作组给出了“证据质量不足”的评估，也是很合理的。如果对此难以理解，可能是习惯了媒体简单粗暴的解读。同样一个数据，有的媒体可以表达为“接种疫苗者无一感染”，但那并不是一个科学的评估。这真是没有比较，就没有伤害。当然，为了弥补临床实验数据的不足，国药也提供了在巴林上市后的统计数据。数据显示，在60岁以上的人中，注射疫苗的有人，其中65人感染，而没有注射疫苗的人中，有人感染，所计算出来的疫苗有效率为91%（注：所引用的有效率来自原表格，不知如何计算而来）。
不管有效率是多少，巴林的这个数据，只是一个回顾性调查的数据，并不是正规的干预性临床试验，因此证据的含金量不够，SAGE的结论为“证据质量不足”，也是合理的。关于老年人中的安全性数据，因为临床试验中相关人数太少，自然无法获得任何结论。国药所提供的，是中国60岁以上老年人接种万剂疫苗之后的调查，收到的不良反应报告有79例，其中45例被认为与疫苗相关。有这样一个数据，为什么SAGE还是认为“证据质量非常低”？SAGE没有给出具体的答案，但应该是对不良反应追踪系统的完整性有所怀疑。比如说，同样是紧急使用之后的安全性数据，成年人接种的总数为万剂，出现了例不良反应报告。这些不良反应不管是否与疫苗有关，大多比较轻微，每百万人中不良反应报告率为例；相比之下，在老年人中，每百万人中不良反应报告率却只有72例，不及总人群不良反应率的三分之一。对此，SAGE应该是难于理解的。很显然，这不可简单理解为该疫苗对老年人更安全。对于有并发疾病的人群，所存在的问题也同样是临床试验中入组人数太少。除了肥胖症者各有名志愿者接种疫苗或安慰剂，高血压、糖尿病的人数太少，无法做出可靠的分析。此外，在国药的临床试验中，女性志愿者的比例也很少，只占15%左右，这对有效率数据的可信度也有所影响。03接种2.6亿剂，为何世卫组织认为科兴的数据可靠？科兴疫苗的数据之前已经公开报道过，总体上看，SAGE工作组对科兴疫苗的评价更高一些，除了认为60岁以上老年人和有并非疾病、健康问题人群的安全性问题证据不足，疫苗对各种人群的有效性，都没有问题。先说有效性问题，科兴疫苗同时在巴西、土耳其、印尼等地进行3期临床试验，由于各地流行的病毒株有所不同、年龄的组成不同，疫苗的保护率也有所不同。最主要的数据来自巴西的临床试验，疫苗整体有效力为50.7%，疫苗组85例感染，安慰剂组例感染；预防住院的有效力为%，疫苗组0例住院，安慰剂组10例住院；预防重症有效力为%，疫苗组0例，安慰剂组6例。需要指出的，对于预防住院的有效率，虽然计算出来的是%，但是因为对照组出现的病例数较少，只有6～10例，所以不见得真的能达到这么完美的保护。从具体数据上看，预防住院有效力的可信范围是56.4%～%，预防重症有效力的可信范围是16.9%～%。（注：国外的其他疫苗，在临床数据中也有这个问题，都需要谨慎解读。）
相比之下，世卫组织觉得科兴疫苗证据可信度更高，是因为有关老年人和并发疾病者的数据较为完整。对于60岁以上的老年人，疫苗组发生2例感染，安慰剂组有4例，所计算出来的有效保护率为51.1%；对于有并发疾病者的志愿者，整体有效力是48.9%，其中对于心血管疾病、高血压、肥胖症、2型糖尿病者的保护率分别为39.5%、%、74.9％、48.6%。同样需要指出的是，除了肥胖症，其他并发疾病人群的发病数并不多，所以保护率的可信范围比较大，也只能作为参考。基于这些数据，世卫组织给出了“证据质量中等”的评估，也是非常合理的。对于目前大家比较关心的病毒变异株的防护效率，科兴也提供了临床试验及上市后的调查数据。在土耳其的临床试验中，基本无变异毒株，科兴疫苗预防有症状的效力为84%，预防住院效力为%。
在智利的上市后调查数据中，有巴西突变毒株（P.1）、英国突变毒株（B.1.1.7），科兴疫苗预防有症状的效力为67%，预防住院效力为85%。在巴西的上市后调查数据中，有巴西突变毒株（P.1），疫苗预防有症状的效力为50%。突变株可能会对疫苗的保护效果有所影响，但是疫苗并未失效。关于安全性，世卫组织认为科兴疫苗“严重不良事件风险较低”这个结论的证据质量中等，有一定信心认为安全性良好，接种疫苗后发生严重不良事件风险较低。在临床试验中，最常见的不良事件是注射部位疼痛、头痛、疲劳和肌痛，不良事件多为轻度/中度，整体上安全。在授权上市后，对安全性数据监测结果如下：中国：根据已经分发的万剂疫苗所收到的报告，有49例严重不良事件，包括严重过敏反应、过敏性紫癜、喉水肿、脱髓鞘、脑出血(n≤6)；
巴西/印度尼西亚：根据已分发的约万剂疫苗所收到的报告，有例严重不良事件，包括发烧，呼吸困难、死亡、头痛(n≤16)；
智利：根据分发的万剂疫苗所收到的报告，有90起严重不良事件。最常见的是严重过敏反应的临床症状，报告率为每10万剂疫苗接种有1.7例，低于另一种新冠疫苗的报告率。
04两款灭活疫苗不完美，但数据均好于阿斯利康疫苗应该说，SAGE的评估，还是比较客观的评估，是基于国药和科兴提供的客观数据。这也是SAGE对各款疫苗的评估，都是这样操作。对其他疫苗，世卫组织也不是每一项都给出“证据可信度高”的评估。相比之下，科兴疫苗的总体评估不如莫德纳和强生，但是好于牛津大学的阿斯利康疫苗。
有了SAGE专家组的评估，世卫组织应该在一个星期内做出是否批准这两款疫苗的决定。有人看了世卫组织的评分，觉得很失望，尤其是国药疫苗的部分评分为“证据质量非常低”，感觉过不了关。实际上，这两款疫苗都会过关，都会获得批准。那么，依据是什么呢？
第一，最主要的评估是疫苗对成年人保护的有效性和安全性的评估，两款疫苗的证据都为证据可信度高、质量中等，这个评分与其他已批准的疫苗相同。
会不会把国药疫苗的接种人群限制于18～60岁呢？有这种可能性，但是可能性并不大。如果要较真，没有哪一款疫苗在非洲进行过临床试验，也就没有证据表明疫苗在非洲也会有效，是不是也应该限制疫苗在非洲的使用呢？
对于老年人和有并发疾病的人群，国药疫苗“证据质量非常低”，这并不等同于安全性就存在严重问题。到底有没有问题，可以在实际使用过程中收集数据。所以，世卫不但会批准两款疫苗，而且也不会限制使用人群。
第二个依据，世卫批准疫苗并不是为了政治表态，而是确确实实需要疫苗来拯救很多国家的疫情。目前，世卫的新冠疫苗紧急使用名单，只批准了4款疫苗：辉瑞、牛津大学腺病毒载体疫苗（分别由阿斯利康、印度血清研究所生产）、强生、莫德纳。
世卫通过COVAX机制，计划今年采购20亿剂新冠疫苗，其中一半会提供给发展中国家使用。按照进度，到5月底前，COVAX应该收到万剂疫苗，但是目前实际采购到的疫苗数量还不到四分之一。
印度血清研究所是COVAX的主要货源，今年应该供应10亿剂，但受到印度疫情海啸的影响，印度自身难保，未来几个月之内COVAX能收到疫苗的可能性趋近于零。
强生同意在年给COVAX提供2亿剂疫苗；在今年一月，辉瑞德国BioNTech与COVAX签订了合同，在今年提供万剂疫苗；5月3日，莫德纳同意在今年提供万剂疫苗；即便这些疫苗能如期提供，也远远不能满足COVAX的需求。所以，对于两款中国疫苗，世卫的评估是实事求是的，需求是实实在在的。
5月4日，欧盟表示将开始对科兴的疫苗进行滚动式审批。除了莫德纳公司，欧盟、世卫所批准的新冠疫苗，都来自辉瑞、强生、阿斯利康等国际巨型药企。
如果能获得欧盟和世卫的批准，这对中国的疫苗企业来说，将是一个里程碑事件。
制版编辑Morgan
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